Početak projekta: 1.10.2025.

Signalizacija između endoplazmatskog retikuluma (ER) i mitohondrija ključna je za regulaciju brojnih staničnih procesa te je njena funkcija poremećena u neurodegenerativnim bolestima uključujući Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest i amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS). Ova signalizacija odvija se putem tzv. veznih proteina koji osiguravaju fizičku vezu između organela. Jedan takav par veznih proteina čine VAPB protein na ER-u i PTPIP51 protein na mitohondriju. Brojne studije dosad su pokazale da su interakcije između VAPB i PTPIP51 proteina narušene u neurodegenerativnim bolestima. Kako bismo istražili ulogu signalizacije između ER-a i mitohondrija u procesu neurodegeneracije, voditeljica projekta je za vrijeme svog postdoktorskog usavršavanja dizajnirala novi PTPIP51 knock-out (PTPIP51-/-) mišji model. Nedavna otkrića ukazuju da su kontakti između ER-a i mitohondrija uključeni u regulaciju aktivacije STING signalnog puta. Ovaj signalni put je ključan za detekciju citoplazmatske DNA, osobito u mikrogliji, gdje započinje imunološki odgovor. S druge strane, u neuronima, STING primarno regulira neuronsku homeostazu i preživljavanje. Kronična aktivacija STING signalnog puta doprinosi neurodegeneraciji u Alzheimerovoj i Parkinsonovoj bolesti te ALS-u. Cilj ovog projekta je razjasniti kako interakcije između ER-a i mitohondrija, posredovane PTPIP51 proteinom, reguliraju aktivaciju STING signalnog puta u mikrogliji i neuronima. Usporedit ćemo razlike u aktivaciji između ovih dvaju staničnih tipova te ispitati ima li aktivirana PTPIP51-/- mikroglija neurotoksičan učinak na neurone. Koristit ćemo metode stanične i molekularne biologije te napredni pristup fosfoprotomike budući da je STING primarno reguliran fosforilacijom. Ovim pristupom identificirat ćemo ključne fosforilacijske promjene u PTPIP51-/- mikrogliji i neuronima te ćemo ih usporediti s kontrolama divljeg tipa (engl. wild-type). Generirani fosfoproteomski podaci bit će pohranjeni u javno dostupne repozitorije, čime će se pridonijeti otvorenoj znanosti. Na temelju ovih analiza razjasnit ćemo ulogu PTPIP51 proteina u aktivaciji STING-a te ćemo moći odabrati najrelevantnije fosforilacijske događaje koji bi mogli ukazati na potencijalne nove terapijske mete i otvoriti nove pravce istraživanja za buduće prijave kompetitivnih istraživačkih projekata.