Početak projekta: 1.10.2025.

Rak debelog crijeva (karcinom kolona, KK) treći je najčešći uzrok smrti povezane s rakom u zapadnoj populaciji. Ras signaliziranje, pokrenuto uzvodnom aktivacijom receptorskih tirozinskih kinaza (RTK), ima ključnu ulogu u razvoju i napredovanju KK-a. Mutacije Ras-a uobičajena su značajka mnogih vrsta raka, s KRAS-om kao glavnim onkogenim pokretačem KK-u. Inhibitori KRAS mutanata predstavljaju napredan pristup terapiji KK-a. Jedna od glavnih prepreka učinkovitosti KRAS inhibitora je kompenzacijska aktivacija RTK signalnih puteva. Kombiniranom terapijom s inhibitorima Ras-Raf-izvanstaničnim signalom regulirane kinaze (ERK) i inhibitorima reaktivacije RTK signalizacije postiže se maksimalna antikancerogena aktivnost i radikalno smanjuje mogućnost rezistencije na terapiju. Drugi onkogeni, primjerice Myc, povezani su s terapijskom rezistencijom KK-a zbog povratne aktivacije puteva fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K)/Akt i mitogenom aktiviranih proteinskih kinaza. U predloženom istraživanju proučavat ćemo djelovanje pan-KRAS, SHP2 i Myc inhibitora na stanično preživljavanje. Osim toga, koristit ćemo prirodne spojeve s  antikancerogenim djelovanjem kao kemosenzitizatore stanica KK-a. Ciljevi trenutnog istraživanja su utvrditi citotoksični i migracijski potencijal stanica KK-a u tretmanu pan-KRAS inhibitorom na KRAS G13D i G12V mutiranim staničnim linijama, utvrditi reaktivaciju RTK kao kompenzacijskog mehanizma, razjasniti ulogu SHP2 i Mcy u reaktivaciji Ras-Raf-ERK i PI3K/Akt signalnih puteva te odrediti kemosenzitizirajući potencijal flavonoida s antitumorskim djelovanjem na stanice KK-a in vitro i in vivo. Očekujemo da će rezultati ovog projekta pokazati da pan-KRAS inhibicija uz istodobnu primjenu SHP2/Myc inhibitora može radikalno unaprijediti antitumorsko djelovanje te da prirodni spojevi s antitumorskim učinkom mogu kemosenzitizirati stanice KK-a i povećati citotoksičnost, što će omogućiti učinkovitu strategiju za poboljšanje farmakološkog liječenja KK-a.