Preuređivanje memorije: Manipuliranje T-staničnom memorijom u svrhu unapređenja učinkovitosti cjepiva


Imunost posredovana CD8+ T limfocitima pruža nam zaštitu od brojnih patogena i tumora. Naivni repertoar limfocita T sastoji se od milijuna različitih klonova koji se međusobno razlikuju po specifičnosti svojih T-staničnih receptora. Prilikom infekcije, samo neki od klonova postaju dugovjeke memorijske stanice. Selekcijski proces odabira memorijskih klonova reguliran je ravnotežom između specifičnosti i raznolikosti kako bi se osigurao učinkovit sekundarni odgovor te mogućnost prepoznavanja istih, mutiranih antigena. Mehanizmi koji kontroliraju raznolikost memorije još uvijek nisu razjašnjeni.


Naša grupa je pokazala da transkripcijski faktor Eomes ima ključnu ulogu u formiranju imunološke memorije. Utvrdili smo da Eomes specifično inducira ispoljavanje antiapoptotskog proteina Bcl-2 te je stoga važan za preživljavanje stanica niskog afiniteta. Međutim, nije jasno kako razlike u afinitetu za antigen dovode do specifične razlike u sposobnosti ovog transkripcijskog faktora da regulira ispoljavanje antiapoptotskog proteina Bcl-2. Osim toga, još nije definirano kada, odnosno u kojem stadiju diferencijacije stanica Eomes posreduje selektivno preživljavanje prekursora memorijskih stanica. Da bismo odgovorili na ova i druga pitanja, generirat ćemo mišje modele u kojima možemo ciljano inducirati eliminaciju Eomes injekcijom reagensa -PolyI:C. Ovaj sustav ćemo kombinirati i s upotrebom transgeničnih T stanica koje su specifične za antigen – Ovalbumin (OVA). Također, koristit ćemo transgenične mišje viruse koji ispoljavaju OVA antigen, kao i viruse koji ispoljavaju mutirani OVA antigen nižeg afiniteta. Konačno, usredotočit ćemo se na translacijski aspekt našeg projekta, korištenjem specifičnog inhibitora molekule Bcl-2 - ABT-199. Ovaj inhibitor, odobren od strane Europskoj agenciji za lijekove (EMA),  će se koristiti in vivo kako bi pokazali važnu ulogu Bcl-2 u formiranju memorijskih CD8+ T limfocita. Upotreba ovog inhibitora (ABT-199) predstavlja zapravo „proof-of-concept“ naše studije, drugim riječima ovim tretmanom možemo terapeutski regulirati opseg antivirusne CD8 T-stanične memorije.


Iznimna inovativnost ovog projekta leži u činjenici da je prvi takve vrste koji nije samo usmjeren na razumijevanje mehanizama koji reguliraju opseg imunološkog odgovora, već i na translaciju u terapeutske svrhe. Predloženim bi se projektom nastojala proširiti postojeća istraživanja koja se provode pri Medicinskom fakultetu te omogućiti znanstveno profiliranje i širenje istraživačkog portfelja tima te matične ustanove u intradisciplinarnom polju biomedicine, s ciljem unapređenja učinkovitosti cjepiva.


Da bismo postigli svoje ciljeve, prethodno smo uspostavili suradnju s nekim od najboljih svjetskih znanstvenika. Ovaj projekt nastavit će održavati i graditi buduću suradnju s postojećim kao i novim suradnicima kako bi osnažili bazu znanja MEDRI u konkurentnom području virusne imunologije. Kao takav, ovaj projekt će se i dalje koristiti za dodatno poboljšanje obrazovanja i osposobljavanja mladih znanstvenika u ovom području. Uvjereni smo da će to rezultirati unaprjeđenjem cjelokupne kvalitete istraživanja na Sveučilištu u Rijeci i omogućiti bolju integraciju u Europski istraživački prostor.


Istraživački tim
Inga Kavazović ikavazovic@medri.uniri.hr
Felix Wensveen felix.wensveen@gmail.com
Marko Šestan sestan.marko@gmail.com
Sonja Marinović sonja.valentic@medri.uniri.hr
Bojan Polić bojan.polic@medri.uniri.hr
Stipan Jonjić stipan.jonjic@medri.uniri.hr
Niels Lemmermann lemmermann@uni-mainz.de
Eric Eldering e.eldering@amc.uva.nl
Klaas van Gisbergen k.vangisbergen@sanquin.nl

Dr.Sc. Felix Wensveen Dipl. Biolog

Medicinski fakultet

prostorija: Katedra za Histologiju i Embriologiju
e-pošta: Felix.Wensveen@gmail.com
mobitel:
e-pošta: Felix.Wensveen@uniri.hr


MEĐUNARODNA VIDLJIVOST:
CITATIH-INDEXI10-INDEX
Google Scholar 1152 19 22
Scopus 793 15
Web of Science 763 15