Genetska predispozicija za nastanak nealkoholne masne bolesti jetre nakon transplantacije jetre


Uspješna transplantacija jetre (LT) je krajnja metoda liječenju pacijenata koji se nalaze u završnom stadiju dekompenzirane ciroze jetre, za dio onih s hepatocelularnim karcinomom, te za bolesnike s akutnim zatajenjem jetre. Uvođenje novih, potentnijih imunosupresivnih lijekova značajno je smanjilo učestalost kriza odbacivanja presađenog organa. Unatoč značajnom napretku transplantacijske medicine, dugoročno preživljavanje pacijenata s presađenim organom i dalje je značajno niže u odnosu na opću populaciju. Navedeno je posljedica povećane incidencije kardiovaskularnih bolesti (KVB) i kronične bubrežne bolesti (KBB) u ovoj populaciji pacijenata, koje su i glavni uzrok povećanog mortaliteta. Pojava tradicionalnih čimbenika rizika za razvoj KVB, odnosno komponenti metaboličkog sindroma (arterijska hipertenzija, novonastala šećerna bolest ili pogoršanje od ranije poznate šećerne bolesti, pretilosti te poremećaj metabolizma masnoća) učestaliji su u pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji solidnih organa nego u općoj populaciji. Posljedica su primijenjene imunosupresivne terapije. Metabolički sindrom (MetS) i njegova jetrena manifestacije nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) česti su u općoj populaciji kao i u populaciji bolesnika kojima je transplantirana jetra. MetS nakon LT povezan je s razvojem de novo NAFLD-a u nositelja jetrenog transplantata. Prema dosadašnjim istraživanjima razvoj NAFLD-a u transplantiranoj jetri povezan je s smanjenim preživljenjem transplantata (razvojem nealkoholnog steatohepatitisa, fibroze jetrenog transplantata i potrebom za re-transplantacijom jetre). Također, razvoj NAFLD-a nakon LT povezuje se s većom incidencijom KVB i KBB kod nositelja jetrenog transplantata. Navedeno je povezano s povećanim morbiditetom i mortalitetom ove populacije bolesnika. Stoga, identifikacija nositelja jetrenog transplantata koji će razviti NAFLD nakon LT pomogla bi nam da prepoznamo one bolesnike koji su u riziku razvoja NAFLD-a nakon uspješne LT, a time i u riziku razvoja progresivne bolesti jetrenog transplantata (i u konačnici potrebe za re-transplantacijom), kao i one koji su u povećanom kardiovaskularnom riziku (obzirom na povezanost NAFLD-a s KVB i KBB). Posljednjih godina, ispituje se povezanost brojnih gena s NAFLD-om. Tako su recentne genomske asocijacijske studije i studije gena kandidata ukazale na nekoliko najvažnijih gena koji imaju utjecaj u etiopatogenezi bolesti. PNPLA3 gen kodira enzim lipazu izraženu na endoplazmatskom retikulumu i lipidnim membranama hepatocita i masnog tkiva. Varijanta PNPLA3 gena C/G (rs738409) dovedena je u vezu s težinom oštećenja jetre u smislu portalne i lobarne upale, pristustva NASH-a, težine jetrene fibroze, razvoja ciroze i rizika nastanka hepatocelularnog karcinoma.  TM6SF2 gen kodira transmembranski protein nepoznate funkcije. Polimorfizam ovog gena -499C/T (rs58542926) povezan je s povećanim histološkim manifestacijama steatoze, lobularne upale i nekroze i perivenularne fibroze kao i s tendencijom povećanom baloniranju stanica. Varijante +45T/G (rs2241766) i -276G/T (rs1501299) u genu koji kodira adiponektin (ADIPOQ) istraživane su i povezivane s težinom bolesti jetre, odnosno stupnjem fibroze kao i aterogenim postprandijalnim profilom lipida u bolesnika s NAFLD-om. Ovo istraživanje dat će odgovor na pitanje da li genetskom analizom specifičnih polimorfizama gena (PNPLA3, TM6SF2 i ADIPOQ gena) možemo predvidjeti razvoj NAFLD-a u populaciji bolesnika kojima je transplantirana jetra. Također, ovo istraživanje će dati odgovor na pitanje da li analizom specifičnih polimorfizama gena (PNPLA3, TM6SF2 i ADIPOQ gena) možemo predvidjeti težinu same bolesti (NAFLD-a) u transplantiranoj jetri (razvoj težih oblika NAFLD-a; nealkoholnog steatohepatitisa i fibroze jetrenog transplantata).

Navedeno je važno kako bi modifikacijom imunosupresivne terapije pokušali djelovati na čimbenike rizika za razvoj posttransplantacijskog NAFLD-a. Nova metoda ovoga istraživanja bit će uvođenje genetske analize bolesnika kojima je transplantirana jetra u svrhu predikcije razvoja NAFLD-a nakon LT, kao i predikciji težine NAFLD-a nakon LT (razvoj težih oblika NAFLD-a; nealkoholnog steatohepatitisa i fibroze transplantirane jetre). Navedenim istraživanjem proširila bi se postojeća istraživanja o NAFLD-u i transplantaciji jetre te bi se potaknula suradnja između Zavoda za gastroenterologiju, KBC Rijeka i Zavoda za biologiju i medicinsku genetiku, Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Rijeci, kao i Zavoda za gastroenterologiju KBC Rijeka i Zavoda za gastroenterologiju KB Merkur. Također,  nastavila bi se suradnja navedenih centara s hepatološko-transplantacijskim centrom u Padovi, Italija.


Istraživački tim
Sandra Milić smilic05@gmail.com
Smiljana Ristić smiljana.ristic@medri.uniri.hr
Davor Štimac davor.stimac@uniri.hr
Tajana Filipec-Kanižaj tajana.filipec@gmail.com
Ivan Jakopčić ijakopcic@gmail.com
Maja Mijić mijic.maja@gmail.com
Patrizia Burra burra@unipd.it

Doc. dr.sc. Ivana Mikolašević dr.med.

Medicinski fakultet
Medicinski fakultet
Medicinski fakultet



MEĐUNARODNA VIDLJIVOST:
CITATIH-INDEXI10-INDEX
Ivana Mikolašević 558 14 17